PAI-1阻害薬RS5614を用いた国内及び米国の研究機関との共同研究により、加齢に関連して発症する種々の疾患の予防や健康寿命を延伸できる可能性を示唆する一連の知見を明らかにしました。

ⅰ 細胞の老化（Senescence）

生物の細胞は、細胞老化[i]と呼ばれる現象のために無制限には増殖できません。細胞老化には、遺伝子のテロメア長[ii]の短縮、p53,p21,p16ink4aなどの細胞周期調節因子[iii]が関与しています。
老化した細胞はPAI-1の発現が極めて高く、PAI-1阻害薬により細胞周期調節因子、老化関連β-ガラクトシダーゼ（SA-β-gal）染色[iv]、IL-6等インターロイキンなどの細胞老化随伴分泌現象（SASP：senescence-associated secretory phenotype）[v]、DNA損傷応答[vi]などの老化バイオマーカーは改善し、心筋細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞の細胞老化が阻害されます（Oncotarget 2016）。
また、PAI-1阻害薬はヒト早老症であるハッチンソン-ギルフォード症候群[vii]の患者線維芽細胞のDNA損傷を減弱し、ミトコンドリア障害を改善し、細胞の老化を改善します（Cell Death and Disease.2022）。

ⅱ 組織や個体の老化（Aging）

細胞のみならず、老化した組織や個体（klothoマウス[viii]、早老症として有名なウェルナー症候群[ix]のヒト）でも、PAI-1の発現が高いことが報告されました（Proc Natl Acad Sci USA. 2014）。老化（早老症）モデルであるklothoマウスを用いた非臨床試験で、PAI-1阻害薬の経口投与によりこのモデルの老化症状が改善できます（Proc Natl Acad Sci USA. 2014）。

ⅲ 加齢に関連する疾患

加齢とともに、がん、血管（動脈硬化）、肺（肺気腫、慢性閉塞性肺疾患）、代謝（糖尿病、肥満）、腎臓（慢性腎臓病）、骨筋肉（骨粗鬆症、変形性関節症、サルコペニア）、脳（脳血管障害、アルツハイマー病・認知症）などの様々な疾患が発症します。
興味深いことに、これら疾患ではPAI-1の発現は極めて高く、PAI-1阻害薬RS5614を投与することにより病態が改善できます(Biomedical J, 2026)。

RS5614は、血管老化の進展を抑制するだけでなく、RS5614投与前の血管老化症状よりもさらに症状を改善することが明らかになりました（J Clin Invest. 2025）。「人は血管とともに老いる」といわれるように、加齢とともに血管が老化し、この血管の老化が健康寿命に大きく影響すると考えられます。現代の様々な生活習慣病（高血圧、糖尿病、慢性腎臓病、高脂血症）が血管老化を加速します。
PAI-1阻害薬が血管の老化を防止するだけでなく、回復できる事実は極めて興味深い知見です。

ⅳ 長寿家系の疫学的調査

米国ノースウエスタン大学との共同研究で、アーミッシュコミュニティー[x]の人々を調査し、PAI-1遺伝子を持たない人は持っている人に比べて10年長生きすることを見出しました(Science Advances 2017)。この事実は、2017年11月にニューヨーク・タイムズを始め(THE NEW YORK TIMES, NOVEMBER 21, 2017)、多くの新聞で報道されました。
さらに、アーミッシュのヒトと同じPAI-1遺伝子の異常を有するマウスの寿命は、正常のマウスに比べて20％程度長いことも示されました（J Clin Invest. 2025）。

これらPAI-1阻害薬の抗加齢作用に基づき、「老化細胞を除去し、がん化を促進する事なく老化関連疾患を抑制する新たな新規低分子医薬品」のコンセプト（Senolytic drug）を提唱し、東北大学、東海大学、広島大学の研究機関及び医療機関との共同でXPRIZE Healthspan（https://www.xprize.org/prizes/healthspan）に応募しました。XPRIZE財団[xi]が主催するXPRIZE Healthspanは、健康寿命を積極的に10年以上延伸することを目的とし、2030年までに健康寿命を延ばすことができた研究チームに対して、総額１億米ドルを支払うという世界的な長寿コンペティションです。
世界から600以上のエントリー、200以上の書類申請があり、治療アプローチとして、低分子医薬品、バイオ医薬品（エクソソーム、免疫調節剤、抗体医薬）、遺伝子治療、幹細胞治療、医療機器（デジタルヘルスデバイス、電気医療機器、磁気医療機器）、サプリメント、機能性食品、食事制限、運動療法、さらにそれらの組み合わせが提案されました。

当社は、米国ニューヨークで開催されたXPRIZE Healthspanの受賞セレモニーでTOP40（セミファイナリスト）に入賞し、賞金25万米ドルを受け取りました（2025年５月13日適時開示）。セミファイナリストは、セミファイナル臨床試験[xii]を実施し、報告書を提出します。2026年９月にTOP10（ファイナリスト）が選出され（賞金100万米ドル）、最終コンペティションのための４年のファイナル臨床研究[xiii]が実施されます。ファイナル臨床研究を実施したTOP10のチームの中からグランプリが選ばれます（最大8,100万米ドル）。

【セミファイナル臨床試験】

XPRIZE Healthspanの公募要項によれば、セミファイナリスト（TOP40）は、最終的な4年間のファイナル臨床試験の実現可能性を支持するための短期間（4週〜8週）、小規模（5～20人）のセミファイナル臨床試験を実施しなければいけません。そこで、加齢に伴い発症する疾患（高血圧症、2型糖尿病、慢性腎臓病、高脂血症）を有し、症状が安定している50歳以上75歳以下の20例を対象に、RS5614を16週間投与するセミファイナル臨床試験（非盲検試験）を実施しました。

これまでRS5614は多くのがん患者には投与されてきましたが、比較的健康な高齢者を対象に投与した経験は無いため、安全性の確認が必要となります。さらに、投与期間が４ヶ月間と極めて短いため、各種臓器の抗老化作用を評価することは難しいと考えられ、老化、免疫、代謝、骨・筋肉、認知・神経生理、抗酸化、造血幹細胞など、各種臓器の老化に関わるエピゲノム（遺伝子修飾）、遺伝子、タンパク、細胞などのバイオマーカー²⁾の変動を解析しました。

実施医療機関は東北大学、さらに検査などの協力機関として広島大学、東海大学が参加しました。RS5614を４ヶ月間投与した前後の検査が実施できた19名の患者（平均年齢60.4±5.6歳、男性13名、女性6名）を有効性評価の対象とし、RS5614投与を受けた20名の患者を安全性評価の対象としました。

安全性

RS5614との因果関係が否定できない有害事象は1例で認められましたが（軽度肝機能異常）、その他の重篤な副作用は出血性イベントを含めて確認されませんでした。

有効性

投与期間は４ヶ月と比較的短い期間でしたが、生物学的年齢が平均して2〜3歳若返り、免疫や再生の機能が回復し、老化を促す物質が減少するなど、全身の抗老化を示唆する知見が確認されました。

セミファイナル試験結果紹介

結論

PAI-1阻害薬RS5614を４ヶ月投与することにより、エピゲノム（遺伝子修飾）あるいは遺伝子レベルでの改善が認められました。特筆すべきは、生物学的年齢の2-3歳の若齢化です。タンパクレベルでも、免疫機能、骨・筋肉機能、代謝機能、並びに認知機能の改善など、抗加齢作用に関わる複数のタンパクの改善が認められました。細胞レベルでも、免疫細胞、造血幹細胞の機能回復や若齢化が認められ、さらに全身での酸化ストレスの軽減も確認されました。比較的健康な高齢者に対してもRS5614は安全に経口で投与できることが確認されたのみならず、４ヶ月間の短期間の投与にも関わらず、免疫、代謝、骨・筋肉、認知・神経生理、抗酸化、造血幹細胞など、広く各種臓器に対して抗老化作用が確認されました。これらの分子レベルでの変化が、各種臓器の抗老化作用に繋がり、最終的に健康寿命の延伸につながるかどうか、大変興味深いところです。

セミファイナル臨床試験では、スティーブ・ホーバス博士が開発したエピゲノム法（Horvath Clock）を用いて、RS5614投与後に生物学的年齢が2～3年減少することを確認しました。ホーバス博士はさらに、喫煙歴やタンパク質の値を反映させたGrimAgeを開発しましたが、これには「PAI-1」が組み込まれています。PAI-1阻害薬であるRS5614を用いた我々の試験結果は、PAI-1活性の薬理学的阻害が生物学的年齢と因果関係があるかどうかを初めて直接検証するものです。

今回のセミファイナル試験結果とファイナル試験概要を取りまとめて、2026年4月中旬にXPRIZE Healthspan評価委員会に提出しました。2026年8月にファイナリスト（TOP10）として採択されれば、ファイナル試験は日本、米国、サウジアラビア、台湾との国際共同臨床試験として実施し、100~150名程度の高齢者を対象としたプラセボ対照盲検試験で免疫機能、筋肉機能、認知機能を評価する予定です。さらに、RS5614投与によってもたらされる遺伝子（トランスクリプトーム）、エピゲノムやタンパク（プロテオームなどマルチオミクス解析をすることで、老化のバイオマーカーを探索し、より正確な生物学的年齢評価方法を検討する予定です。

　従来の医薬品開発は「単一疾患」「単一標的」「明確な評価指標（エンドポイント）」を前提としています。一方、「老化」は加齢（生理的変化）の延長であり「疾患」とは見做されておらず、さらに老化は連続的かつ個体差が大きいため、「老化」を単独の疾患（適応症）として開発することは困難です。そのため、事業化にあたっては規制、臨床試験デザイン、保険償還制度、ビジネスモデルといったさまざまな課題があります。しかし、近年、これまでの古典的な老化介入（食事療法、運動療法、睡眠療法、サプリメントなど）とは異なるエピジェネティック・リプログラミング（細胞若返り）やセノリティクス（老化細胞除去）など新たな機序に基づく老化介入（治療法）が提案され、一部では臨床試験も開始されつつあります。

　PAI-1阻害薬RS5614はセノリティクスを目的とする内服薬です。老化はエピジェネティック情報、代謝、炎症、幹細胞機能など広範な生体の恒常性が崩れた状態であり、老化に介入する場合、複数経路にまたがる統合的な介入が必要です。「特定の病態を改善する」のではなく「老化の環境を広く改善し、生体全体のバランスを再構築する」という視点が重要です。老化細胞は免疫系により除去されず蓄積すると、老化関連分泌形質と呼ばれる炎症性サイトカインやケモカインを持続的に放出し、周囲の健全な細胞や組織に慢性炎症を引き起こします。PAI-1阻害薬は、複数経路にまたがり統合的に介入し、崩れた生体全体の恒常性を再構築できる内服薬で、老化環境を改善し、老化細胞を除去し、生物学的年齢を若返らせ、種々の加齢疾患を予防・治療できる医薬品候補です。

なお、当社のがん及び抗加齢・長寿領域に関連する取材記事が、科学誌『Nature（Digital edition）』に掲載されました。

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[i] 細胞老化：生物の細胞は、細胞老化と呼ばれる現象のために、無制限に増殖することはできません。この現象には、遺伝子のテロメア長の短縮、p53 などの細胞老化因子が関与しています。老化した細胞は、p53 に加えて、PAI-1の発現が極めて高いことが分かっています。p53 やPAI-1を抑制することで、細胞老化の現象は阻害できることが明らかになりました。

[ii] テロメア長：テロメアは染色体の末端に存在する構造で、細胞分裂のたびに短縮することが知られています。テロメア長は細胞の寿命や老化と密接に関連しており、その維持は健康や加齢に伴う疾患の予防に重要な役割を果たします。

[iii] 細胞周期調節因子：老化細胞は細胞周期が停止していますが、静止細胞と異なり老化細胞はどのような生理学的刺激を受けても細胞周期を再開することがありません。細胞周期の停止には、p53、p21、p16ink4aなどの因子が関与しており、老化細胞のバイオマーカーともなっています。

[iv] 老化関連β-ガラクトシダーゼ（SA-β-gal）染色：SA-β-gal は、細胞が老化する過程でリソソームに蓄積される酸性β-ガラクトシダーゼのことです。老化細胞では、この酵素の活性が上昇するため、老化の指標として利用されます。

[v] 細胞老化随伴分泌現象（SASP：senescence-associated secretory phenotype）：老化細胞から分泌されるIL‑6などの炎症性サイトカイン、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、プロテアーゼを含む分子群で、老化バイオマーカーの一つとして位置づけられます。

[vi] DNA損傷応答：DNA二本鎖断裂などのDNA損傷は、細胞老化で見られる特徴の一つです。老化細胞では持続的なDNA損傷応答がみられ、最終的に細胞周期の停止を誘導します。

[vii] ハッチンソン-ギルフォード症候群：早老症は、幼い頃から体が実際より早く老化する病気の総称です。ウェルナー症候群、ハッチンソン-ギルフォード症候群など約10種類の疾患が含まれます。ハッチンソン-ギルフォード症候群は、遺伝性早老症の中でも特に症状が重い疾患で、動脈硬化による脳や心臓の重篤な血管障害が10代で起こることが多く、平均寿命は14.6歳と報告されています。

[viii] klothoマウス：klothoマウスは寿命が８〜10週と短く、その短い寿命の間に骨粗鬆症や動脈硬化というようなヒトの老化症状に類似した多彩な症状を示します。この表現型は一種の早老症と考えられ、ヒト老化のモデル動物としての可能性が注目されています。

[ix] ウェルナー症候群：思春期以降に「白髪・白内障・難治性潰瘍」など、実年齢よりも老化が促進された症状を呈する早老症の１つで、常染色体劣性遺伝疾患です。

[x] アーミッシュ：アメリカ合衆国の中西部などに居住する集団であり、移民当時の生活様式を保持し、農耕や牧畜によって自給自足の生活をしています。

[xi] XPRIZE財団：イーロンマスク氏などがスポンサーとなり、人類のための根本的なブレークスルーをもたらすことによって、新たな産業の創出と市場の再活性化を刺激することを使命とし、様々な世界的な挑戦的コンペティションを開催する財団です。

[xii] セミファイナル臨床試験：50歳以上の少数例（20名以内）を対象とし、１～２ヶ月間の短期間の治療介入効果を評価する臨床研究となります。介入効果に加えて、安全性と被験者保護の対応、認定臨床研究審査委員会（CRB、Certified Review Board）の承認、患者登録の実現性、データの収集・管理・提出能力などを総合的に評価します。

[xiii] ファイナル臨床試験：50歳以上の100名程度（200名以内）を対象とし、１年間の治療介入効果を評価する計４年間のクロスオーバー対象臨床研究となります。対照群と比較して、治療介入群が設定された３つの評価機能（筋肉、認知、免疫）すべてにおいて、少なくとも10年以上の機能改善を実証することを目的とします。