悪性黒色腫は、表皮にある色素を作るメラノサイトと呼ばれる細胞が悪性化したがんで、皮膚がんの中でも転移率が高く、きわめて悪性度が高いとされています。全国がんセンター協議会の調査（2010～2014年集計）によれば5年生存率はステージ3（リンパ節や周囲の皮膚・皮下に転移があるステージ）で54.7%、ステージ4（他の臓器に転移があるステージ）で8.3%と治療が極めて困難な疾患です。

現在の治療と課題

悪性黒色腫は悪性度が高く治療が困難な疾患ですが、2014年に免疫チェックポイント阻害薬抗PD-1抗体が承認され、それに続く新薬の開発により薬物療法は画期的に進歩しました。

免疫チェックポイント阻害薬は、最初に京都大学の本庶佑先生らにより免疫細胞が持つ免疫のブレーキ（免疫チェックポイント分子）PD-1が発見され、それに対する抗体医薬抗PD-1抗体（免疫チェックポイント阻害薬、ニボルマブ、商品名はオプジーボ）が新たながんに対する治療法（がん免疫療法）として開発されたものです（2018年、ノーベル賞受賞）。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫のブレーキ（免疫チェックポイント分子）を解除して、免疫ががんを攻撃できるようにします。

しかし、日本における悪性黒色種は欧米とは異なり、抗PD-1抗体が効きにくいタイプの末端黒子型の比率が高いため、抗PD-1抗体の効果は十分ではなく、さらに抗PD-1抗体に無効な患者に対する新たな２次治療法の開発が望まれています。現在、ニボルマブの併用薬として、別の免疫チェックポイント阻害薬である抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用が保険適応で認められており、がんの縮小の割合を示す奏効率が、ニボルマブ単剤と比べて13.5％と高いことが報告されています。しかし、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は、半数を超える患者に重篤な副作用が出現し、単剤投与に比べて投与中止となる重度の免疫関連副作用の発現頻度は4倍と高く、数か月に及ぶ入院やがんに対する治療の停止が必要となることが社会問題ともなっています。さらに、2つの抗体を用いることにより高額医療費の課題もあります。

当社のソリューションの特徴

当社は、PAI-1が免疫チェックポイント分子を介してがん免疫を阻害することを見出しました。動物モデルでの試験で、RS5614が悪性黒色腫や大腸がんなどの腫瘍の増殖を阻害すること、さらに免疫チェックポイント阻害抗体単独でも腫瘍の増殖が阻害されますが、免疫チェックポイント阻害抗体にRS5614を併用することで相乗的に強くがん免疫が増強されました。その結果、RS5614と免疫チェックポイント阻害抗体の併用により、がんの増殖が強く抑制され、がん腫によっては腫瘍が退縮しました。PAI-1阻害薬は抗PD-1抗体が作用し易いように腫瘍内免疫環境を改善することが明らかとなりました。PAI-1阻害薬RS5614が有する免疫チェックポイント阻害作用により、悪性黒色腫を治療することが期待されます。

既存のニボルマブ＋イピリムマブ併用療法では副作用が問題となっていますが、RS5614は安全性が高く、ご自宅で服用していただける利便性の高い飲み薬になると考えます。また、抗体と違って化学合成で製造されますのでその価格は抗体よりも低くなると考えられます。

現在までの進捗

NPO法人「Japan Skin Cancer Network（JSCaN）」を立ち上げて悪性黒色腫の治療成績向上のために連携している東北大学、筑波大学、都立駒込病院、近畿大学、名古屋市立大学、熊本大学と共同で、PAI-1阻害薬とニボルマブとの併用による有効性及び安全性を確認する医師主導治験（第Ⅱ相試験）を2021年7月から実施し、2023年5月には予定通り被験者登録が完了しました。本試験の結果、ニボルマブが無効な悪性黒色腫患者（２次治療）29例に対して、当社が開発した PAI-1 阻害薬 RS5614を8週間併用することにより、主要評価項目で7例において奏効が見られました（奏効率 24.1％）。これは、現在承認されているニボルマブとイピリムマブの併用の本邦における奏効率13.5%（論文データ、ヒストリカルコントロールと言います）を上まわる成績でした（なおニボルマブとイピリムマブ併用の海外における奏効率は21％）。また、２次治療におけるニボルマブとイピリムマブ併用では重篤な副作用が半数以上と高いことが問題となっていますが、ニボルマブとRS5614の併用においては、治験薬との因果関係の可能性ある有害事象は、肝機能障害2件（5.7%）が発生しましたが、いずれも軽快・回復しました。第Ⅱ相試験の結果を詳細に分析し、治験総括報告書として取り纏められる予定です。また、承認申請に必要な次相試験など規制当局との協議を進めてまいります。 今回、悪性黒色腫で RS5614 の免疫チェックポイント阻害作用を確認できたので、さらに非小細胞肺がんや皮膚血管肉腫など他の固形がんに対する第Ⅱ相医師主導治験も今年度から開始しました。