皮膚血管肉腫は、血管内側の細胞（血管内皮細胞）が、がん化したもので、5年生存率が10％以下という極めて予後不良な希少がんです。腫の約 2～3％程度の発症率と報告され、日本の患者数は欧米の発症頻度と比べ高く（100万人あたり 2.5人）、近年発症頻度は増加しています。
皮膚血管肉腫の治療は、第1選択薬での全生存率は649日と短く、一次治療薬剤のみで長期寛解を得ることは困難です。また、二次治療薬でも過半数の患者で重篤な有害事象を有することから、新たな治療薬の開発が急務となっています。

肉部位別発症頻度では、皮膚が約 49.6％と最も多く、次いで乳房実質 14.4％、軟部組織 11.2％、心臓 6.7％、骨 4.1％、それ以外が 14.0％と報告されています。以前は皮膚が 1/3程度でしたが近年では約 1/2に増加しており、放射線治療後に生じる皮膚血管肉腫の増加がその要因として考えられています。

現在の血管肉腫の治療法は免疫療法、外科療法、放射線療法、化学療法の組み合わせですが、予後は極めて悪いです。
血管肉腫の第1選択薬は、アポトーシス誘導剤のタキサン系抗がん剤（パクリタキセル）第1選択薬となっていますが、全生存率は649日と短く、パクリタキセルによる化学療法と放射線療法の併用においても、大半の症例では長期的ながんの縮小あるいは消失を得ることは困難な状況です。
2次治療薬として使用されているパゾパニブは血管肉腫に対する奏効率は３% (Cancer 2022:128;3516)です。
また、エリブリンは一定の奏効率を示すものの、64%で重大な副作用が発症するなど問題があります。血管肉腫の２次治療に対して有効な治療は無く、新たな治療薬の開発が急務となっています。

プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター（PAI）-1は血管内皮細胞から産生されるため、血管内皮細胞の悪性腫瘍である血管肉腫においてはPAI-1が特に強く発現しています。PAI-1は腫瘍の増殖、転移、腫瘍免疫、免疫治療に対する抵抗性などに深く関与していることが明らかとなっています。
実際にPAI-1の発現が強い血管肉腫患者ではパクリタキセルの効果が不充分であることが報告されています。また、パクリタキセルは血管肉腫にアポトーシスを誘導しますが、PAI-1を強く発現しているがん細胞はアポトーシスを起こしにくいことも分かっています。

これら一連の知見から、パクリタキセルとPAI-1阻害薬RS5614とを併用することにより、切除不能でパクリタキセルの血管肉腫に対する治療効果が増強される可能性が強く示唆されます。
RS5614併用による抗腫瘍効果として、上皮間葉転換（EMT）の抑制、Tリンパ球の活性化、腫瘍浸潤マクロファージ（TAM）の減少、腫瘍内のTリンパ球数の増加、がん細胞上の免疫チェックポイント分子発現の低下、がん細胞の免疫チェックポイント分子阻害薬への耐性解除、腫瘍免疫微小環境の改善、腫瘍免疫の活性化などが関与していることが示唆されます。

　

第Ⅱ相試験

本治験は、１次治療無効（根治切除不能でパクリタキセル無効）の皮膚血管肉腫患者を対象にパクリタキセルとRS5614との併用投与の有効性及び安全性を検討する第Ⅱ相試験で、東北大学病院など国内7施設で多施設共同の医師主導治験として実施しました。
本第Ⅱ相治験では最終的に16名の患者が登録されましたが、1名の患者において本治験の適格基準外であることが判明しました。
そのため、有効性の評価は15名の患者で行います。なお、安全性については適格基準外の患者も含めた16名で評価しました。

　

有効性

主要評価項目の解析対象となる15症例において、治療開始28週時点における画像判定（中央判定）による奏効率は完全奏効（CR）6.67%でした。
さらに、無増悪生存期間（PFS）及び生存期間（OS）は、それぞれ4.0ヶ月及び20.8ヶ月であり、本邦で前向き臨床試験として実施されたパゾパニブ（JCOG1605）の結果である2.8ヶ月及び12.1ヶ月を凌駕する結果が得られました。
また、15例中13例（86.7％）で病勢の安定が確認され、高い病勢制御率が示されました。