開発状況

        

『老化』に対する取り組み



我が国を含めて先進国は高齢化に直面しており、医療における『老化』に対する解を見出すことは、医学的のみならず社会的にも喫緊の課題となっています。 当社は、細胞の老化(senescence)を分子レベルで明らかにし、組織や個体の老化(aging)に伴う疾病を治療する新たな医薬品を開発し、究極的にはヒトの老化を改善するための医療イノベーションに寄与したいと考えます。



□細胞の老化(senescence)

腫瘍細胞を除いて、生物の細胞は、細胞老化(Replicative senescence)と呼ばれる現象のために、無制限に増殖することはできません。この現象には、遺伝子のテロメア長の短縮、さらにはp53などの細胞老化因子が関与しています。老化した細胞は、p53に加えて、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター(PAI)-1の発現が極めて高いことが分かっています。一方、p53やPAI-1を抑制することで、細胞老化の現象を阻害できることが示唆されました。



□組織や個体の老化(aging)

細胞のみならず、老化した組織や個体(klothoマウス、早老症として有名なウェルナー症候群のヒト)でも、PAI-1の発現が高いことが報告されました。当社と米国ノースウェスタン大学医学部内科との共同研究で、老化モデルとして有名なklothoマウスでは、PAI-1の発現や活性を遺伝子あるいはタンパクレベルで阻害することにより、老化の主症状をすべて改善できることを明らかにしました。



□加齢に関連する疾患

加齢と共に、がん、血管(動脈硬化)、肺(肺気腫、慢性閉塞性肺疾患)、代謝(糖尿病、肥満)、腎臓(慢性腎臓病)、骨・関節(骨粗鬆症、変形性関節症)、脳(脳血管障害、アルツハイマー病・認知症)などの疾患が発症します。興味深いことに、これら疾患の組織では、PAI-1の発現は極めて高いです。しかも、国内外の多くの大学等研究機関との共同研究で、PAI-1の活性を遺伝子あるいはタンパクレベルで阻害することにより、これら疾患動物モデルでの病気は改善できることを明らかにしました。



□長寿家系の疫学的調査

米中西部に暮らすキリスト教の一派アーミッシュの人々の健康な老い方については、10年以上にわたって研究が行われてきました。当社は、米国ノースウェスタン大学医学部内科、東北大学との共同研究で、アーミッシュコミュニティーの人々177人を調査し、PAI-1遺伝子を持たない人(43名)は、持っている人(134名)に比べて、10年長生きすることや糖尿病など病気にもかかりにくいことを見出しました。この事実は、2017年11月にニューヨークタイムズ始め、多くの新聞で報道されました。研究代表者のノースウエスタン大のダグラス・バーン内科主任教授は「彼らはより長く生きているだけではない。より健康的に生きている」「長生きの理想型だ」と述べました。このヒトでの疫学調査は、細胞やマウスでの実験結果と一致していました。



■加齢に伴い生じる一連の疾患を治療できる医薬品、将来的には『老化』 を制御できる医薬品を開発したい(医療の課題とニーズ)

PAI-1は血栓の形成に必要な分子であり、血栓症治療の標的として研究が進められていました。しかし、上述のように、近年では「老化」あるいは加齢に伴い生じる種々の疾患の原因分子として、その関与が強く示唆されています。
残念ながら、これまでヒトのPAI-1分子の活性を阻害できる医薬品は、臨床応用されていません。当社は、加齢に伴い生じる一連の疾患を治療できる可能性を持った、このPAI-1阻害薬を何とか開発したいと考えました。



■開発中の医薬品(治療のアイデアとコンセプト)

当社では、ヒトのPAI-1分子の結晶構造から、活性を阻害できる医薬品(低分子)をコンピューター工学を利用して推測しました。そして、理論上、活性を阻害できる新規化合物を、10年以上かけてこれまで1300個以上合成し、それらの活性や安全性などを評価する中で、RS5614という臨床開発の候補を取得いたしました。
RS5614は、動物での安全性試験を終了して、ヒトでの安全性試験(第一相試験)を終了しました。現在、がん領域(慢性骨髄性白血病、悪性黒色腫、新型コロナCOVID-19肺炎の重症化治療薬)の治療薬として、臨床試験の段階です。今後、代謝疾患など、加齢に伴い生じる疾患にも、順次適応を拡大していく予定です。

開発中のパイプライン